Van molecuul tot medicijn

Programma

Biologische achtergrond afbraak medicijn 

Bij de afbraak van een medicijn, of welke andere stof dan ook, door het lichaam, zijn er drie delen van het lichaam van belang, namelijk de lever, de nieren en het poortadersysteem. Deze zullen nu eerst kort herhaald worden.

Poortadersysteem

De meeste voedingsstoffen die ons lichaam binnen komen via de mond, worden door ons lichaam opgenomen door de wand van de dunne darm. Deze stoffen gaan meteen via de poortader naar de lever toe. Daar worden ze afgebroken. De snelheid waarmee dit gebeurt, bepaalt dus hoe lang een medicijn werkzaam is. Het kan voorkomen dat de snelheid waarmee de lever een bepaald medicijn afbreekt heel langzaam is, waardoor je veel langer dan bedoeld onder invloed bent van dit medicijn. Het kan ook voorkomen dat het medicijn heel snel afgebroken wordt, waardoor de werking van het medicijn verloren gaat. Als namelijk alle werkzame stof wordt afgebroken op het moment dat het voor de eerste keer de lever passeert, is er geen werkzame stof meer over om aan te komen op de plaats waar het bedoeld was en daar zijn werking uit te oefenen.
 
Een voorbeeld van een stof die veel te langzaam afgebroken kan worden, is een slaapmiddel. Het gebeurde vroeger nogal eens dat er slaapmiddelen gebruikt werden, die na 24 uur nog steeds niet uit het lichaam verdwenen waren. Dat is natuurlijk niet goed als zo iemand de volgende ochtend weer in zijn auto naar het werk gaat. Deze stoffen zijn van de markt gehaald nadat er onderzoek naar was gedaan waaruit bleek dat deze stoffen veel te langzaam afgebroken werden.
 
Een mogelijke oplossing voor stoffen die te snel worden afgebroken door de lever is: dien ze op een andere manier toe! Zo kan je stoffen via een injectie direct in de bloedbaan brengen, waardoor ze veel langer in het bloed zijn voor ze de lever bereiken, of je kunt stoffen toedienen d.m.v. een zetpil. Het grappige wat hierbij is ontdekt, is dat het afhankelijk is van hoever je de zetpil inbrengt, hoe de stof vervolgens wordt opgenomen. Als je hem meer dan 10 cm diep inbrengt, wordt de stof alsnog door poortader direct naar de lever vervoerd, maar als je hem minder dan 10 cm diep inbrengt, komt de stof eerst in de bloedbaan terecht, waardoor de stof eerst zijn werking kan uitoefenen op de juiste plaats, voordat hij wordt afgebroken.

Lever

De lever heeft een heleboel functies, waarvan het afbreken van stoffen voor het geneesmiddelenonderzoek de belangrijkste is. De lever krijgt op twee manieren bloed aangevoerd: via de leverslagader krijgt de lever vanaf het hart, waaruit het zuurstof kan halen om zelf goed te kunnen blijven functioneren. Via de poortader krijgt de lever bloed vanaf de darmen, met alle opgenomen voedingsstoffen. De lever zorgt ervoor dat de er in het bloed steeds een constante hoeveelheid van iedere stof aanwezig is. Die hoeveelheid zou zonder de lever behoorlijk wisselend zijn, gezien er vlak na maaltijden opeens een heleboel voedingsstoffen opgenomen worden. Deze worden dus eerst tijdelijk door de lever opgeslagen en vervolgens langzaam afgestaan aan het bloed. De belangrijkste functies van de lever zijn: suiker-, vet-, en eiwitstofwisseling, bloedafbraak, ontgifting (waaronder afbraak van medicijnen), uitscheiding, energieverbruik/warmteproductie en opslag.

Nieren

Naast de lever hebben we als uitscheidingsorganen nog de nieren. Hier stroomt per minuut 1 liter bloed doorheen. Dit wordt door de nieren gezuiverd. Stoffen die nog nuttig zijn voor ons lichaam worden terug opgenomen in het bloed. Een van de belangrijkste stoffen die terug opgenomen worden door de nieren is water. Als de nieren niet goed werken en er te veel water uitgescheiden wordt, dreigt uitdroging. Stoffen die schadelijk zijn worden actief uitgescheiden. Alle overige stoffen worden alleen uitgescheiden als er te veel van aanwezig is in het bloed. Zo kan er bijvoorbeeld ook glucose uitgescheiden worden op het moment dat er meer dan 0,17% glucose in het bloed aanwezig is.

Geneesmiddelenonderzoek

Nu komen we tot het belangrijkste van deze les, namelijk: geneesmiddelenonderzoek. Je kunt je wel voorstellen dat dit altijd ongeveer via een bepaald stappenplan verloopt. Hoe dit 'ideale' stappenplan eruit ziet, zullen we jullie nu vertellen. Daarna vragen we jullie na te denken over de problemen die zich kunnen voordoen in de verschillende fasen. Maar luister eerst maar eens naar het volgende.
 
Pre (0): discovery, ontdekking aangrijpingspunt (target) met chemisch molecuul dat proces ten gevolge heeft. Die chemische moleculen worden kunstmatig gesynthetiseerd
 0: bedrijf beschermen tegen vroege namaak: octrooieren.
 0: proefdieren (bijv. ratten en muizen) naar veiligheid maar ook werkzaamheid, carcinogeniteit, mutageniteit, teratogeniteit (weten de leerlingen nog wat dit betekent?) . Duur: ongeveer 1 jaar.
 Veel 'sneuvelt'.

Fase 1

Onderzoek bij gezonde vrijwilligers die er akkoord mee gaan om het geneesmiddel dat onderzocht wordt, in te nemen. Daarmee helpen ze artsen om vast te stellen hoe veilig een geneesmiddel is en of er bijwerkingen zijn. Er wordt ook onderzoek gedaan naar hoe het geneesmiddel wordt opgenomen, omgezet en uitgescheiden. Aan een fase 1 onderzoek neemt meestal een beperkt aantal vrijwilligers deel (20 tot 100). Die vrijwilligers krijgen een flinke vergoeding. Een medisch-ethische commissie beoordeelt de omstandigheden van de vrijwilligers. Ook weer veel medicijnen 'sneuvelen': onwerkzaam? Te veel bijwerkingen?

Fase 2

In fase 2 wordt het effect gemeten van het nieuwe geneesmiddel bij patiënten die een bepaalde ziekte of aandoening hebben waarvoor het geneesmiddel bedoeld is. Het belangrijkste doel is de dosis, veiligheid en de effectiviteit van het geneesmiddel vast te stellen. Aan dit onderzoek doen meestal vele honderden patiënten mee. Weten de leerlingen wat er specifiek is aan deze onderzoeken? Namelijk: de studies zijn gewoonlijk ‘dubbelblind’, willekeurig over de groep verdeeld en strikt gecontroleerd. Bij gecontroleerd onderzoek wordt het effect van het actieve geneesmiddel vergeleken met het effect van een ‘placebo’, een pil die geen enkele werkzame stof bevat. Bij een dubbelblind onderzoek weten de onderzoekers en de vrijwilligers niet wie het werkzame geneesmiddel krijgt en wie de placebo. Na de eerste en tweede onderzoeksfase volgt, als de resultaten gunstig zijn, een derde fase.

Fase 3

Aan fase 3 nemen ook weer (wereldwijd) patiënten deel die de klachten hebben waarvoor het nieuwe geneesmiddel is bedoeld. Deze onderzoeken worden uitgevoerd om dieper inzicht te krijgen in de effectiviteit, voordelen en bijwerkingen van het te onderzoeken middel. Aan deze fase kunnen honderden tot vele duizenden proefpersonen meewerken.

Praktijk

In de praktijk gaat het vaak wat anders. Geneesmiddelenonderzoek blijft mensenwerk en waar mensen zijn, spelen andere factoren buiten het werkelijke onderzoek doen ook een rol. Weten leerlingen factoren te noemen? Voorbeelden zijn geld, macht, aanzien, conflicten, fraude, maatschappelijke druk.
 
In de opdrachten die volgen zullen jullie gaan nadenken over hoe geneesmiddelenonderzoek kan verlopen dat niet volgens het 'standaard-stappenplan' gaat. We zullen eerst nog twee voorbeelden noemen, zodat je een beetje op weg wordt geholpen bij het maken van de vragen.
 
Laten we terugkijken naar fase 0. Waar denken de leerlingen dat fraude en geld een rol kan spelen? Na ontdekking van een molecuul dat mogelijk als medicijn kan dienen zullen wetenschappers 'popelen' om het medicijn op proefdieren te testen. Leerlingen kunnen zelf verzinnen wat het grote nadeel is van proefdierenonderzoek. Als de leerlingen het noemen, geeft de docent als reactie hierop het voorbeeld van het 'Softenondrama' in de jaren '60. Teratogeniteit van het medicijn werd niet bij muizen en ratten gevonden (de enige gebruikte proefdieren). Nu is het daarom ook verplicht om geneesmiddelen op meerdere soorten dieren uit te testen.
 
Ook noemen we een voorbeeld noemen uit fase 1, de fase waarin het medicijn wordt getest op gezonde vrijwilligers. Docent noemt het verhaal van de neuroloog dr. G. van het ziekenhuis Twenteborg in Almelo, die tussen 1989 en 1995 meer dan vierhonderd patiënten ingebracht in een internationaal onderzoek naar het effect van het medicijn Persantin Retard op het voorkómen van een tweede herseninfarct (beroerte). Achteraf bleken dit allemaal verzonnen patiënten. Vergoeding per patiënt: 2500 gulden, dat regelrecht de zak van G. inging. 

Opdrachten (in groepjes van ±5)

De vijf vragen van Anne kunnen we gebruiken om de leerlingen zelf te laten werken. Ze krijgen een bepaalde tijd om aan de vragen te werken in kleine groepjes (ieder groepje krijgt wel alle vragen en dezelfde vragen, want ze kunnen toch met verschillende antwoorden komen). De leerlingen kunnen er voor kiezen om binnen het groepje de vragen te verdelen.

Korte presentaties (±1 min)

Vervolgens houdt ieder groepje een korte presentatie met wat zij bedacht hebben en daarna kan je dit met de hele klas bespreken: wat waren goede ideeën, en wat minder goede?
Keuze: discussie
Eventueel kan de docent, als er tijd over is, een discussie starten: waaraan moet een wetenschapper/farmacoloog voldoen om een ‘goede’ wetenschapper te zijn? De volgende punten kunnen genoemd worden (zo nodig door de leraar).

Wat maakt een wetenschapper goed?

• Men moet gevoel hebben voor ingevingen
• Men moet het toeval een kans geven maar er wel op voorbereid zijn (Pasteur: chance only favours the prepared mind)
• Men moet verbanden kunnen leggen, multidisciplinair zijn
• Men moet een persoonlijke drijfveer hebben om gemotiveerd onderzoek te kunnen doen
• Men moet bereid zijn om bepaalde nevenstappen (‘uitstapjes’) te maken als die mogelijk veelbelovend zijn
• Men moet helder kunnen denken
• Men moet overtuigend een boodschap kunnen overbrengen
• Men moet goed en nauwkeurig bevindingen kunnen vastleggen
• Men moet zich niet laten leiden door de wensen van fabrikanten, en het geld dat daarbij komt kijken
• Men moet maatschappelijke verantwoordelijkheid op zich nemen
 

Tijdsduur

Deze les duurt ongeveer 50 minuten.

Uitwerking

Vragen bij de stof

Door middel van deze vragen willen we jullie dieper laten ingaan op onder andere de maatschappelijke en financiële kant van de farmacologie en de wetenschap in het algemeen. Jullie hebben inmiddels al behoorlijk wat biologische kennis, maar wat weet je verder over de wetenschappelijke wereld? Daar gaan jullie met behulp van deze vragen nu over nadenken. Succes!
 
  1. Als er sprake is van een ernstige overtreding op het gebied van onderzoek doen (bijvoorbeeld bij neuroloog G.) houdt dit het einde van de carrière van een wetenschapper in. Vind je dit terecht? Beargumenteer je mening.
  2. Leg met je eigen woorden uit wat het begrip ‘inter-individuele variabiliteit’ inhoudt en welke gevolgen dit heeft in verband met medicijnen.
  3. Tegenwoordig is er steeds meer sprake van prestatiedruk en financiële druk. Onderzoekers in dienst van een bedrijf ondervinden bijvoorbeeld prestatiedruk: bedrijven willen bruikbare resultaten zien en willen alleen de rooskleurige kant van uitkomsten laten zien. Ook financiële druk speelt een rol. Een medicijn ontwikkelen kost veel geld (gemiddeld 1 miljard dollar!) Noem een nadeel en een voordeel van prestatiedruk en financiële druk.
  4. Kun je een voorbeeld geven van een uitvinding waarbij toeval (ook wel serendipiteit genoemd: er wordt iets ontdekt waarnaar helemaal niet gezocht werd) een grote rol speelde? Het hoeft geen uitvinding in de farmacologie te zijn.
  5. In de wetenschap is er altijd sprake van concurrentie. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de ‘rejection rate’ van de grote wetenschappelijke bladen als Nature, Science en Human. Dit is het percentage artikelen dat wordt ingezonden voor publicatie, maar dat de pagina’s van deze tijdschriften niet haalt. Er is sprake van een ‘rejection rate’ van zo’n 90 tot 95%. Kun je enkele redenen bedenken waarom dit percentage zo hoog is?
  6. In geneesmiddelenonderzoek spelen opgetreden bijwerkingen een grote rol: bijwerkingen van een medicijn mogen geen gevaar opleveren voor de patiënt of als grote last worden ervaren. Ook bij onderzoek naar de bijwerkingen van een medicijn kan toeval een grote rol spelen, bijvoorbeeld als de bijwerking van een medicijn eigenlijk best gunstig blijkt. Sildenafil, ofwel Viagra, is hier een voorbeeld van. Deze stof was eerst bedoeld als medicijn voor een hoge bloeddruk. In welke fase(n) van het geneesmiddelenonderzoek zou dit ontdekt kunnen zijn?
  7. Je hebt een molecuul ontdekt dat de gevolgen van een zeldzame dodelijke ziekte kan voorkomen. Er zit echter ook een flinke bijwerking bij het medicijn. Deze bijwerking zou als medicijn mogelijk een grote groep patiënten met een andere ziekte van hun klachten verlossen. Wat ga je doen; volg je je oorspronkelijke plan en ontwikkel je een medicijn voor de zeldzame ziekte of je benoem je de bijwerking tot hoofdwerking en ga je verder met het medicijn voor de andere ziekte? Beargumenteer je antwoord.
  8. Toeval speelt een grote rol in geneesmiddelenonderzoek. Allergan, de fabrikant van Botox, ontdekte bijvoorbeeld tijdens een onderzoek naar een medicijn voor de behandeling van glaucoom dat de proefpersonen als bijwerking langere en dikkere wimpers kregen. Vind je het een goede zaak dat dit middel (oogdruppels) nu verkocht mag worden als beautyproduct?
  9. Stel je voor: je bent een farmacoloog en je doet onderzoek naar de bijwerkingen van een bepaalde bloedverdunner. Je bent bijna klaar met je onderzoek maar je moet nog een aantal tests doen. Er is echter een probleem. Een Japanse onderzoeksgroep heeft onderzoek gedaan naar hetzelfde middel en heeft net een artikel gepubliceerd. Wat doe je nu?
  10.  Wetenschappers zijn ook maar mensen en mensen maken nu eenmaal fouten. Bedenk eens een paar voorbeelden van wat er mis kan gaan in een onderzoeksproces bij het ontwikkelen van een geneesmiddel. HINT: denk eens aan wat er bijvoorbeeld mis kan gaan bij een van je eigen practica of het schrijven van een werkstuk.
  11. Bedenk wie (welke beroepen) er allemaal meewerken aan de ontwikkeling van een geneesmiddel en wat zij allemaal doen.

Bestanden

1. Download | Een handleiding voor de docent.